フォンヒッペルリンドウ病の症状は？フォンヒッペルリンドウ病

フォンヒッペルリンドウ病（VHL病）は、全身のさまざまな部位に血管腫や腫瘍ができやすい遺伝性の病気です。

主に、

• 小脳
• 脊髄
• 網膜
• 腎臓
• 膵臓
• 副腎

などに腫瘍が発生します。

VHL遺伝子の変異が原因で、この遺伝子は腫瘍の発生を抑制する働きがありますが、変異によってその機能が失われることで、複数の臓器に腫瘍が形成されやすくなります。

20歳前後から症状が出始めることが多く、早期発見と定期的な検査が重要な病気です。

フォンヒッペルリンドウ（VHL）病は、基本的に皮膚症状は見られません。VHL病の主症状は、血管の豊富な腫瘍を発症し、主な腫瘍としては、以下のようなものがあります。

• 中枢神経系血管芽腫（小脳、脳幹、脊髄に発生する血管成分が豊富で良性の腫瘍
• 網膜血管腫（目の中の網膜の血管にできる良性の腫瘍）
• 腎細胞癌（尿を作る腎臓の「腎実質」という部分の細胞ががん化した悪性の腫瘍）
• 褐色細胞腫/パラガングリオーマ（カテコラミンというホルモンを過剰に分泌する稀な腫瘍）
• 膵腫瘍（膵神経内分泌腫瘍｢膵臓のホルモンを分泌する細胞（神経内分泌細胞）から発生する稀な腫瘍｣または多発膵嚢胞「膵臓に液体を含んだ袋状の構造（嚢胞）が複数できた状態」）
• 精巣上体嚢胞腺腫（精巣上体に発生する、精液が溜まった無害な袋状の腫瘤）、内リンパ嚢腫瘍 （内耳にある内リンパ嚢から発生する、増殖は遅いが周囲の骨を破壊しながら進行する低悪性度の希少な腫瘍）

などの腫瘍が多発し、再発を繰り返します。

脳や脊髄の腫瘍は手足の麻痺でQOLを低下させ、褐色細胞腫は高血圧発作などの症状が出現します。腎癌と膵腫瘍は悪性で、他の臓器に転移し、死亡原因となります。発症年齢は3～4歳から50歳代までと広範囲です。

フォンヒッペルリンドウ病（VHL病）の末期症状は一定でなく、腫瘍進行により神経症状や視力障害、全身衰弱などが現れます。

VHL病には一つの決まった「末期症状」があるわけではなく、どの臓器の腫瘍が進行したかで症状が異なります。中枢神経系の血管芽腫が大きくなると、頭痛、吐き気・嘔吐、めまい、歩行困難、手足の痛み・しびれ・運動障害などが出ます。網膜血管腫では視力低下や失明、腎細胞癌では進行・転移に伴う全身状態の悪化、膵神経内分泌腫瘍や褐色細胞腫でも各臓器の症状が問題になります。生命予後には中枢神経系血管芽腫と腎細胞癌が特に重要です。そのため、末期像は「全身に一様に出る症状」より、脳・脊髄症状、視力障害、腎がん進行による衰弱などの組み合わせとして現れます。

初期症状として最も多いのは、網膜血管腫による視覚症状です。

視力低下や視野の異常（見えない部分や見えにくい部分などがある）に気づくことが多く、20歳前後から現れ始めます。

また、頭痛やめまい、吐き気といった小脳血管芽腫による症状も初期に現れることがあります。

加えて、高血圧や動悸、発汗過多などの自律神経症状も初期症状としてみられることがあります。

家族歴がある場合は、これらの症状が現れる前から、定期的な検査を行うことが推奨されます。

症状は腫瘍の発生部位によってさまざまです。

主な症状として、

• 網膜血管腫による視力低下や視野障害
• 小脳血管芽腫による頭痛やめまい、嘔吐、歩行障害
• 脊髄血管芽腫による手足のしびれや麻痺
• 腎臓がんによる血尿や腹痛
• 副腎褐色細胞腫による高血圧や動悸、発汗過多

などがみられます。

また、膵臓の腫瘍による腹痛や消化器症状も起こりえます。

症状は徐々に進行することが多く、どの腫瘍も多発することがあるため、複数の症状が組み合わさって現れることもあります。

フォンヒッペルリンドウ病の主な原因は、第3染色体短腕上にあるVHL遺伝子の変異です。

この遺伝子は常染色体優性遺伝の形式をとり、親から子へ50%の確率で遺伝します。

変異の約80%は親から受け継がれますが、残りの20%は新規の突然変異によって発生します。

VHL遺伝子は腫瘍抑制遺伝子のひとつで、この遺伝子の機能が失われることで、血管新生が促進され、さまざまな臓器に腫瘍が形成されやすくなります。

新規の突然変異で発症する原因は明らかではありません。

完全なセルフチェックは困難ですが、いくつかの注意すべき症状があります。

• 視力の変化や視野の異常
• 継続する頭痛やめまい
• 手足のしびれ
• 原因不明の高血圧
• 急な動悸や発汗過多
• 血尿

などの症状に注意を払うことが重要です。

特に、家族歴がある場合は、これらの症状に対して、より注意深く観察する必要があります。

また、症状検索エンジン「ユビー」で質問に沿って回答を進めるだけで、フォンヒッペルリンドウ病（VHL病）かどうかのセルフチェックができます。ぜひご活用ください。

フォンヒッペルリンドウ病（VHL）病の確定診断は、家族歴の有無と特徴的な腫瘍の数に基づいて行われます。家族歴があれば1つ、なければ2つ以上の腫瘍、または遺伝子変異の確定で診断されます。 詳しくは、以下です。

① VHL病の家族歴が明らかな場合

以下の腫瘍（1～7）のいずれか1つ以上を発症。

1. 中枢神経系血管芽腫（小脳、脳幹、脊髄に発生する血管成分が豊富で良性の腫瘍）
2. 網膜血管腫（目の中の網膜の血管にできる良性の腫瘍）
3. 腎細胞がん（尿を作る腎臓の「腎実質」という部分の細胞ががん化した悪性の腫瘍）
4. 褐色細胞腫/パラガングリオーマ（カテコラミンというホルモンを過剰に分泌する稀な腫瘍）
5. 膵腫瘍（膵神経内分泌腫瘍｢膵臓のホルモンを分泌する細胞（神経内分泌細胞）から発生する稀な腫瘍｣または多発膵嚢胞「膵臓に液体を含んだ袋状の構造（嚢胞）が複数できた状態」）
6. 精巣上体嚢胞腺腫（精巣上体に発生する、精液が溜まった無害な袋状の腫瘤）
7. 内リンパ嚢腫瘍 （内耳にある内リンパ嚢から発生する、増殖は遅いが周囲の骨を破壊しながら進行する低悪性度の希少な腫瘍）

② VHL病の家族歴がはっきりしない場合

1～2のいずれかを満たすもの

1. a～gのいずれか２病変以上を発症、ただし、中枢神経系血管芽腫または網膜血管腫いずれかを必ず含む
2. a～gのいずれか１病変以上を発症し、かつ、VHL遺伝子のうち、片方の親から受け継いだ対立遺伝子に、病気の原因となるDNAの塩基配列の変化（病的バリアント）が存在する状態

VHL病の確定診断には遺伝子検査が必要です。

VHL遺伝子の変異を特定することで、確定診断だけでなく、家族の検査や将来の治療方針の決定にも重要な情報となります。

検査を受ける前には、遺伝カウンセリングを受けることが強く推奨されます。

遺伝カウンセリングでは、遺伝子検査の必要性や検査結果がどのような影響を及ぼすかについて、詳しく説明を受けることができるため、十分な理解のもとで検査を受けるかどうかを決定することができます。

治療は腫瘍の部位や大きさ、症状に応じて個別に計画されます。外科的手術や放射線治療が選択される場合もあります。

網膜血管腫に対しては光凝固療法やレーザー治療、小脳や脊髄の血管芽腫に対しては外科的切除や放射線治療を行います。

腎臓がんの場合は、可能な限り腎機能を温存する部分切除術を選択します。

副腎褐色細胞腫に対しては、適切な術前管理のもと、腹腔鏡下手術を行います。

また、定期的な画像検査や眼底検査による経過観察も重要な治療の一部となります。

VHL病を放置すると、複数の臓器にできる腫瘍が見逃され、神経症状や視力障害、生命に関わる状態となることがあります。主な死因は中枢神経系血管芽腫と腎細胞癌であり、生命予後を左右します。

中枢神経系の血管芽腫では頭痛、めまい、歩行障害、手足のしびれや麻痺などの神経症状が進み、生活の質が大きく下がることがあります。網膜血管腫では視力低下や失明、腎細胞癌では進行・転移により生命に関わることがあります。褐色細胞腫や膵神経内分泌腫瘍も、放置すれば各臓器の症状や合併症につながります。VHL病は多発・再発しやすいため、症状がなくても専門施設で定期検査を続けることが重要です。

複数の診療科で連携可能な専門施設を選び、研究班名簿の医師も参考に探すとよいでしょう。

VHL病の名医を探すときは、1人の有名医師だけでなく、脳神経外科、眼科、泌尿器科、内分泌科、消化器科・膵臓科、耳鼻科、遺伝診療が連携できる病院を選ぶことが大切です。VHL病は複数の臓器に腫瘍ができ、若い時期から発症し再発もしやすいため、長期の経過観察が必要です。

まず、大学病院やがん拠点病院の遺伝外来・希少疾患外来に相談し、診療経験や検査体制を確認します。また「フォン・ヒッペル・リンドウ病 診療の手引き （2024年版）」の研究班名簿に掲載された医師や所属施設は、本疾患に精通した専門家である可能性が高く、初めの受診先を検討するうえで有用な手がかりとなります。

以下の症状がある場合は、早めに受診することをおすすめします。

• 視力低下や視野異常（見えない部分や見えにくい部分などがある）
• 持続する頭痛やめまい
• 手足のしびれや麻痺
• 原因不明の高血圧

特に若年での発症、血尿や腹痛などの症状がみられる場合です。

また、家族歴がある場合は、症状がなくても10代後半から定期的な検査を開始することが推奨されます。

早期発見・早期治療が予後改善に重要なため、疑わしい症状があれば積極的な受診をおすすめします。

まずは、脳神経外科や遺伝子診療科を受診することをおすすめします。

この病気は複数の臓器に症状が現れるため、脳神経外科を中心に、眼科、泌尿器科、内分泌内科など、複数の診療科による連携した診療体制が必要です。

特に、VHL病の診療経験が豊富な専門医のいる医療機関での受診が望ましく、また、遺伝子疾患であるため、遺伝カウンセリングも重要となります。

かかりつけ医に相談の上、適切な専門医療機関を紹介してもらうことをおすすめします。

現在、VHL病そのものを治療するために承認された薬はありませんが、症状や合併症に応じてさまざまな薬物療法が行われます。

例えば、高血圧に対する降圧薬、褐色細胞腫に対するα遮断薬などが使用されます。

近年、血管新生阻害薬（ベバシズマブ、サイラムザなど）が承認され、複数の腫瘍に対する治療選択肢となっています。

副作用としては、血圧低下、疲労感、下痢、手足の皮膚症状などが報告されており、定期的な経過観察が必要です。

VHL病の予後は、早期発見と適切な治療により大きく改善しています。

定期的な検査と適切な治療を継続することで、多くの患者さんが通常の生活を送ることができます。

ただし、個々の患者さんにより予後は異なり、腫瘍の部位や進行度、合併症の有無などさまざまな要因が影響します。

特に、中枢神経系の血管芽腫や腎細胞がんの早期発見・治療が予後に重要です。

医学の進歩により、生存期間は着実に延長しており、早期診断・治療が鍵となります。

日常生活では、定期的な検査の継続が最も重要です。

また、急激な血圧上昇を避けるため、過度な運動や重労働は控えめにする必要があります。

網膜病変がある場合は、コンタクトレンズの装用や激しい運動には注意が必要です。

褐色細胞腫がある場合は、血圧管理が特に重要となります。

ストレス管理も大切で、十分な睡眠と規則正しい生活リズムの維持、栄養バランスの取れた食事を摂ることなどを心がけましょう。

また、ご家族など周囲の方の理解と支援を得ることも重要です。

薬物療法が効果不十分な場合、手術療法や放射線治療などの代替治療を検討します。

また、別の種類の薬への変更や、複数の薬を組み合わせる併用療法も選択肢となります。

重要なのは、主治医と密接に相談しながら、個々の状況に応じた最適な治療方針を見出すことです。

また、セカンドオピニオンを求めることも有効な選択肢のひとつです。

専門医による定期的な経過観察を継続しながら、症状の変化に応じて治療方針を適宜見直していきます。

フォンヒッペルリンドウ病は、患者さんの数が極めて少ない希少難病ではありますが、国の指定難病には含まれていません。

しかし、自治体独自の医療費助成制度が設けられている場合がありますので、必要に応じて自治体窓口にお問い合わせください。

また、小児慢性特定疾病にはフォンヒッペルリンドウ病が含まれていますので、対象年齢など条件に合致する場合には、医療費の自己負担分の助成を受けることができます。

申請には、専門医による診断書や検査結果などが必要となります。

支援制度の詳細については、主治医や医療ソーシャルワーカーに相談することをおすすめします。

日本では「フォン・ヒッペル・リンドウ病診療の手引き（旧名：フォンヒッペルリンドウ病診療ガイドライン）」が作成されており、定期的に改訂されています。

このガイドラインには、診断基準、検査スケジュール、治療方針、フォローアップ方法などが詳しく記載されています。

医療従事者向けの内容が中心ですが、患者さんやご家族も参考にすることができます。

ガイドラインに基づいた標準的な診療を受けることで、より適切な治療とフォローアップを受けることが可能となります。

膵臓では、嚢胞や神経内分泌腫瘍が発生することがあります。

膵嚢胞は膵臓の内部などにできる液体の袋状の病変で、比較的多く見られ、通常は症状を引き起こさないことが多いですが、大きくなると周囲への圧迫症状を起こすことがあります。

神経内分泌腫瘍は、ホルモンを産生する可能性があり、その場合は血糖値の変動などの内分泌症状が現れることがあります。

定期的な画像検査による経過観察が重要で、腫瘍の大きさや性状に応じて治療方針が決定されます。