Ｎ−アセチルグルタミン酸合成酵素欠損症の原因は何がありますか？

Ｎ−アセチルグルタミン酸合成酵素欠損症の主な原因は、NAGS遺伝子の異常により、尿素回路（アンモニアを無害な尿素に変える仕組み）を開始させる酵素が生まれつき十分に働かないことです。

NAGS遺伝子は、ミトコンドリア（細胞内のエネルギー工場）に存在するＮ−アセチルグルタミン酸合成酵素を作る設計図です。この酵素は、CPS1（尿素回路の最初の反応を担う酵素）を活性化するＮ−アセチルグルタミン酸を産生します。そのため、NAGS遺伝子に変異（設計図の異常）があると、尿素回路の「開始スイッチ」が入らず、たんぱく質の分解で生じた窒素がアンモニアとして体内に蓄積し、高アンモニア血症を引き起こします。

遺伝形式は常染色体劣性遺伝（両親からそれぞれ異常な遺伝子を1つずつ受け継いだ場合に発症する遺伝形式）で、患者さんはNAGS遺伝子の両方に異常を持ちます。両親は保因者（異常な遺伝子を1つだけ持つ人）であることが多く、通常は無症状です。これまでに30〜40種類以上の病的変異が報告されており、軽症から新生児期重症例まで幅広い病像の違いに関係します。

また、遺伝子自体に異常がなくても、有機酸代謝異常症、脂肪酸酸化異常症、あるいはバルプロ酸など特定の薬剤使用により、NAGSの働きが機能的に低下することにより「二次性NAGS欠損」が起こることもあります。