結節性硬化症の初期症状は？結節性硬化症

「結節腫」という医学用語は存在しません。しかし、結節性硬化症が一般の方の間で「結節腫」と呼ばれていた可能性はあります。

結節性硬化症の場合、硬く盛り上がった良性の腫瘍が身体中に発生します。

結節性硬化症では、皮膚だけでなく、脳神経系、腎臓、肝臓、肺、消化管、骨などに病変が生じ、過誤腫や腎血管筋脂肪腫、脳腫瘍、リンパ脈管筋腫症などさまざまな症状を引き起こす原因となります。

TSC1遺伝子、TSC2遺伝子の変異が原因であり、遺伝子変異で腫瘍ができやすくなる働きを持つ物質を抑制できなくなるために起こる症状です。

シャグリンパッチは結節性硬化症に特異的な皮膚病変で、正常皮膚の色～ピンク色や黄色を呈します。表面がみかんの皮のようにデコボコした盛上がりです。粒起革様皮とも呼ばれることがあります。

5歳以下の患者さんの25％、5歳以上の患者さんの50％以上で認められ、通常は思春期以降に現れます。

背中や腰のあたりにできやすいですが、体幹や太ももにできる場合があります。結節性硬化症の臨床的診断基準のひとつとされている症状です。

治療にはシロリムスという塗り薬を使いますが、目立たなくなるまでには時間を要すると考えられています。

10cm以上の大きなシャグリンパッチは、患者さんの希望次第で数回に分けて外科的に切除します。

結節性硬化症のほとんどの患者さんでみられる、白いあざのような皮膚病変です。ほかの皮膚症状とは違い、生まれた直後から認められます。

乳幼児期は肌の色が白いので目立ちませんが、日焼けした時に葉状白斑の部分は白いままなのですぐにわかるようになります。

典型的には木の葉っぱのような形をしているために「葉状」とついていますが、細かい白い斑点が多発しているなど、形はさまざまです。

頭皮に白斑ができると、白髪や褐色の髪になることがあります。

幼少期から、過誤腫（かごしゅ）と呼ばれる良性の腫瘍が、脳、皮膚、眼、心臓、肺、肝臓、腎臓など、身体のあらゆる場所に形成されていく病気です。てんかん、自閉症などの発達障害も合併することが多い、厚生労働省が定める指定難病のひとつです。
症状はさまざまで、白斑などの皮ふの症状、けいれんや性格への影響といった脳に関係する症状、息切れなど呼吸器の症状、腹痛などお腹の症状、心臓の症状などがあります。

結節性硬化症の症状は全身に認められますが、その発症時期や重症度はさまざまです。
結節性硬化症は、腫瘍ができた部位によって、以下のような症状が現れます。

皮ふの症状

• 白斑：5mm以上ある色素のぬけた皮膚の変化で、生まれつき、あるいは出生直後にできる
• 顔や頭の血管線維腫：特に頬のあたりに認められる赤いシミで幼児期からはっきりして、思春期頃から増える
• 爪線維腫：手足の爪の下あるいは爪の周囲の硬いできもので、思春期以降にできることが多い
• ジャグリンパッチ：おなかや背中などのイボ状のできもので、思春期以降にできることが多い

脳に関係する症状

• 大脳皮質や脳室という部分に腫瘍ができ、腫瘍によって頭蓋骨の内側の圧が上がると、頭痛や嘔吐の症状や、眼の乳頭浮腫という変化がおこる
• 脳にできた腫瘍が影響し、けいれんが起こることがある
• 脳にできた腫瘍が影響し、攻撃的な性格になる、自閉症・自閉傾向になる、あるいは学習障害などの発達障害をきたすことがある

呼吸器の症状

• 肺にリンパ脈管筋腫症という腫瘍ができると、息切れがあらわれる。肺の一部が破れて気胸になり、胸痛が起こることもある。

お腹の症状

• 腎、肝などに血管筋脂肪腫という腫瘍できて、出血すると、腹痛や貧血を起こすことがある。

心臓の症状

• 心横紋筋腫：心臓の筋肉に腫瘍ができると、不整脈や心不全がおこり、動悸・息切れなどの症状があらわれる。出生前の胎児エコーで腫瘍が見つかることもある

その他

上記以外にも、眼や甲状腺、副腎など体のあらゆる場所に腫瘍ができることがあるが、症状が出ることは少ない

結節性硬化症に伴う爪囲線維腫は、思春期以降に爪の下（爪床）や爪の周囲に発生する、出血や痛みを伴うこともある硬い腫瘍です。別名Koenen tumorと呼ばれています。ときには、結節性硬化症の唯一の症状でもあることが知られています。
大きくなるとレーザーや外科手術による切除が必要となりますが、再発することもあるため、術後も経過を観察する必要があります。

結節性硬化症では、顔面血管線維腫と呼ばれるものができる可能性があり、5歳以上の患者さんの80％以上で認めるとされています。

ニキビのような赤みを帯びた数ミリの腫瘍は、結節性硬化症の症状として昔から知られています。

幼児～小学校に上がる学童期の年齢になると発生することが多く、あまり赤くない場合や少し大きいものなどもできる可能性があります。

思春期に数が増えてきますが、老年期になると軽度～中等度のものは目立たなくなる場合もあります。

結節性硬化症であらわれる症状に年齢による違いはありますが、脳内の結節とそれに伴う症状と皮膚の白斑は、出生前あるいは出生直後から認められることが多いとされています。
また、心臓の腫瘍も同様に出生前後からみられます。

皮膚の白斑は、木の葉の形にみえることがあります。また頭皮にできると、白髪になることもあります。

そのほかにも、幼少期にから見られることが多い血管線維種は、頬のあたりに初期には赤いシミとして、進行すると両頬に対称的な赤い隆起物としてみられます。

多くは子どもの頃に診断されますが、症状が軽いと成人するまで診断されないこともあります。この場合、肺リンパ脈管筋腫症（呼吸困難など）や腎血管筋脂肪腫（腹腔内出血など）が診断のきっかけになります。

TSC1遺伝子およびTSC2遺伝子は、細胞の分裂や増殖を促す酵素の働きを制御するタンパク質を作ります。

遺伝子が変異すると、このタンパク質がうまく作られなくなり、細胞の増殖を抑えられなくなります。その結果、体内に良性の腫瘍ができます。この遺伝子変異は常染色体顕性遺伝（優性遺伝）といって、父方と母方の染色体のペアのいずれか片方でも異常があると病気が受け継がれ、子どもにも発症します。

ただし、突然変異といって、親の遺伝子に変異がなくても子の遺伝子に変異がおきて、病気が子に発症することもあります。

セルフチェックだけで病気を診断することはできませんが、結節性硬化が疑われるかの判断材料にすることは可能です。

• 結節性硬化症の家族歴がある
• 木の葉の形にみえる皮膚の白斑（色素の抜けた白色の斑で、長径5mm以上）
• 顔面の血管線維腫（頬のあたりに認められる赤いシミで思春期以降に増える）
• 爪線維種（手足の爪の下や周囲にできる硬い腫瘍で思春期以降に見られる）

これらと合わせて、以下の症状を認めるときは、結節性硬化症を疑う手がかりになります。

• お腹や背中などの皮膚にイボ状のできものが多数ある
• けいれんや意識がもうろうとしたことがある
• 自閉傾向がある
• 知的障害などの発達障害がある
• 息切れや腹痛、嘔吐、頭痛など

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結節性硬化症の診断基準は、以下の2種類です。

遺伝学的診断基準

正常組織のDNAでTSC1またはTSC2遺伝子の病因となる変異が同定された場合、確定診断となりますが、すべての結節性硬化症に遺伝子変異があるわけではありません。

臨床的診断基準

遺伝子診断を受けていないか、検査を受けて変異が見つからなかった場合の診断基準です。特徴的な症状を満たすかどうかが診断の基準となっています。

大症状のうち2つ、または大症状ひとつに2つ以上の小症状を満たす場合は臨床的に確定診断とされます。

A．大症状

1. 3個以上の直径5mm以上の低脱色素斑
2. 3個以上の顔面血管線維腫又は前額の線維性の局面
3. 2個以上の爪線維腫
4. シャグリンパッチ（粒起革様皮）
5. 多発性網膜過誤腫
6. 大脳皮質の異型性（大脳皮質結節・放射状大脳白質神経細胞移動線）
7. 脳室上衣下結節
8. 脳室上衣下巨細胞性星細胞腫
9. 心横紋筋腫
10. リンパ脈管筋腫症
11. 11．2個以上の血管筋脂肪腫

B．小症状

1. 散在性小白斑
2. 3個以上の歯エナメル質の多発性小腔窩
3. 2個以上の口腔内線維腫
4. 網膜無色素斑
5. 多発性腎嚢胞
6. 腎以外の過誤腫
7. 骨硬化性病変

遺伝子の変異を修復する根本的な治療はありませんが、症状に応じた治療を行います。
最近は、腫瘍を小さくする、あるいはできにくくするため、細胞増殖を抑えるための薬を使用します。遺伝子変異で働かなくなったタンパク質の代わりに、細胞増殖を促す酵素の働きを阻害します。ただし、副作用として感染症にかかりやすくなる、中止すると腫瘍が再度大きくなるなどの影響もあるので、使用に関しては慎重な検討が必要です。
それぞれの症状に対しては、以下のような治療を行います。

てんかん

抗てんかん薬を用います。特に結節性硬化症に伴う点頭てんかんは、一般的な抗てんかん薬が効きにくい場合があります。その際にはビガバトリンと呼ばれる薬を使うことがありますが、この薬は視野障害、視力障害などの副作用の有無を厳密に評価しながら治療する必要があります。さらに治療が困難な場合は、てんかんに対する手術を行うこともあります。

皮膚の変化

皮膚の変化は痛みやかゆみなどはないため、特別治療の必要はありません。美容上問題になるときにはレーザー治療、もしくは外科的に切除することもあります。

心臓の腫瘍

心臓の横紋筋腫に対しては、不整脈や心不全がある場合に治療が必要となることがあります。通常は成長に伴い小さくなることから、心不全などの悪化がみられない限り手術が必要となることはありません。

肺の腫瘍

肺リンパ脈管筋腫症はホルモン療法や卵巣摘出が効果を認めることがあります。また、気胸をきたした場合は胸腔ドレナージといって漏れた空気を逃す治療が必要な場合もあります。重症例では、肺移植が必要となることもあります。

腎や肝の腫瘍

血管筋脂肪腫は、腫瘍が大きくなると出血するリスクが高くなるため、カテーテル（体内に挿入して使う、検査や治療などを行うための細い管）を用いて腫瘍に栄養を送る血管をつめて血の流れを遮断する塞栓治療を行うこともあります。
なお、これらの状態は早めに治療を開始することで予後（病気や治療の経過・結末についての見通し）が良くなる可能性もあるため、脳、胸部（心臓、肺）や腹部、さらに眼球や歯の状態は、定期的に専門医による診療をうけて置くことが望ましいでしょう。

幼少期から症状が認められることもあり、通常は小児科を受診します。その後はあらわれる症状に合わせて、小児神経科・神経内科、脳神経外科、小児外科や形成外科などの専門診療科に紹介される可能性があります。
成人している場合は、皮膚の症状が目立つ時は皮膚科、それ以外は内科へ受診しましょう。
なお、けいれんしている場合や、嘔吐を頻回に繰り返すなどの症状がある時は、緊急性が高いので救急車を要請する、あるいは救急外来への受診が望ましいです。

結節性硬化症による病変の部位やその程度により、寿命は変わります。

最近は軽い症状でも結節性硬化症と診断される方が増えており、日常生活を普通に送りながら寿命を全うする方も多くおられますが、幼少期からてんかんを発症した場合は知的障害が重症化する傾向があり、社会生活に支障をきたす可能性が高くなります。

寿命に影響を与える病態は、生まれた直後から見られる心臓の横紋筋腫による心不全、思春期以降に見られる肺リンパ脈管筋腫症による呼吸障害や腎血管筋脂肪腫による腹腔内出血などです。ただ最近は、定期的な受診により病状を管理することで、これらの病変は悪化する前に治療するようになっており、命に関わる状態になる方はまれです。

結節性硬化症は症状が多彩であり、軽い症状の場合はこの病気が寿命に影響しないこともあります。

一方で、新生児期にみられる心臓横紋筋腫による心不全、知的障害や痙攣発作が関係した事故死、脳腫瘍、思春期以降では、腎臓の血管筋脂肪腫の破裂による腹腔内出血は命に関わることがあります。

また、女性では進行するとリンパ脈管筋腫症（LAM）が命に関わることがあります。

しかし、割合としては多くありません。多くの患者さんが適切な治療を受けながら日常生活を送っており、症状が悪化する前に治療可能な状態となっています。

「シャグリンパッチ」の場合、結節性硬化症の可能性があります。特異的な皮膚病変で、背中や腰のあたりにできやすいとされているものです。

シャグリンパッチは表面がみかんの皮のようにデコボコした盛上がりで、正常皮膚の色～ピンク色や黄色を呈します。粒起革様皮とも呼ばれることがあります。

5歳以下の患者さんの25％、5歳以上の患者さんの50％以上で認められ、通常は思春期以降に現れます。

腰や背中のほか体幹や太ももにできることがあり、結節性硬化症の臨床的診断基準のひとつとされている症状です。時々大きな塊としてみられることがあります。

幼児期から10歳前後にかけて、5～15％の患者さんに上衣下巨細胞性星細胞腫（SEGA）が発生することがあります。基本的に頭蓋内に生じるため、外表からこぶのように見えることはありません。

良性の脳腫瘍ですが、急に大きくなって水頭症などの悪影響を及ぼす可能性があり、その場合は治療対象です。

結節性硬化症が疑われる場合、SEGAなどの脳の病変の有無を確かめるために、年齢を問わずMRI検査を行うことが望ましいとされています。

SEGAが確認された場合は、症状がなくても経過観察を行う必要があります。もし増大して症状を呈する場合、外科手術による切除対象です。

結節性硬化症に特異的な皮膚病変で、背中や腰のあたりにできやすいとされる「シャグリンパッチ」が発生することがあります。

シャリングパッチは表面がみかんの皮のようにデコボコした盛り上がりで、粒起革様皮とも呼ばれることがあります。

5歳以下の患者さんの25％、5歳以上の患者さんの50％以上で認められ、通常は思春期以降に現れます。

腰や背中のほか体幹や太ももにできることがあり、結節性硬化症の臨床的診断基準のひとつとされている症状です。時々大きな塊としてみられることがあります。

治療にはシロリムスという塗り薬を使いますが、目立たなくなるまでには時間を要すると考えられています。

結節性硬化症とプリングル病は同じ病気を表しており、違いはありません。

先天性の遺伝性疾患で、皮膚、神経、肺、骨などさまざまなところに過誤腫・過誤組織という良性の病変ができる病気です。

1835年と昔から知られている病気ですが、1990年代に原因がTSC1遺伝子またはTSC2遺伝子変異であるとわかりました。

症状はさまざまですが、てんかん、心臓横紋筋腫、皮膚の白斑、血管筋脂肪腫、血管線維腫といった症状が多くみられるほか、約60％で知的障害を有すると言われています。

全年代に当てはまりますが、てんかんや知的障害、脳腫瘍、腎腫瘍など、症状に応じた注意が必要です。

特に女性の場合、リンパ脈管筋腫症（LAM）を発症しているとホルモン治療や妊娠で悪化する可能性があるため、注意しなければなりません。飛行機など気圧の変化を伴う場合も同様です。これらを行う前に、必ず医師に相談しましょう。

LAMと腎血管筋脂肪腫は成人期以降にも発症する可能性があり、生命予後に影響を与えるため定期検査が特に重要です。

また、顔の血管線維腫は紫外線で悪化する、という報告があります。日焼け止めを塗るなど対策が必要です。

結節性硬化症の皮膚結節には何種類かあります。解説の画像をご覧ください。

以下に特徴をご説明します。

顔面血管線維腫

頬や下あごにできる小さな赤みがかったニキビのようなものです。思春期以降に出現し、年齢とともに大きくなる傾向があります。

葉状白斑

生後すぐから存在する、葉っぱのような形をしたものや白い斑点様のものです。体のどの部分にも生じる可能性があります。

爪周囲線維腫

爪の周りに現れる小さな盛り上がりで、主に思春期以降に発生します。

シャグリンパッチ

みかんの皮のようなざらざらした質感の皮膚病変で、思春期以降に背中や腰に発生します。

結節とは、境界がはっきりとした隆起物を指します。
元々は、フランス人医師であるBournevilleが、てんかんを伴う精神発達遅滞の患者さんが亡くなられたあとに解剖したところ、硬い結節を脳に認めたことから、1880年に「結節性硬化症」の由来となる"Tuberous sclerosis of the cerebral convolutions"という表現を使ったことが始まりとされています。